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生物药临床阶段法律规制的演变与展望|MHP君悦评论

2019-06-038521

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近年来,生物药是制药行业发展最快的子行业之一。生物药快速上升的发展趋势不仅体现在越来越多的公司积极投入到生物药的研制与开发中,我国相应法规也不断推陈出新。然而笔者发现,不少医药研发企业和医疗机构虽然从事生物药的研究与试验,但并不了解相关合规要求,甚至存在将“临床试验”、 “临床研究”混同的情况。笔者试图通过本文对与生物药相关的临床试验、临床研究进行区分,并就相关法规及文件进行简单梳理。



临床试验与临床研究的区别


根据2003年9月1日生效的《药物临床试验质量管理规范》,“临床试验”是指“任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性”。一般而言,作为发起临床试验的申办者是指对该试验的启动、管理、财务和监查负责的医药研发公司。而医疗机构则作为载体,根据医药研发公司的指示,开展相关实验。

 

而根据2014年10月16日实施的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》,“临床研究”指“在医疗卫生机构内开展的所有涉及人的药品(含试验药物)和医疗器械(含体外诊断试剂)医学研究及新技术的临床应用观察等”。作为责任主体,医疗机构不仅应当组织伦理委员会进行伦理审查,还需要提交临床研究管理委员会审核,在临床研究项目立项后还需要向卫生计生行政部门(含中医药管理部门)进行临床研究项目备案。实践中,若医药研发企业参与临床研究,其参与时的身份更像“资助者”而非“申办者”,即不直接参与临床研究。


通过对比可知,无论是适用的范围、具体工作内容还是责任主体,临床试验与临床研究均存在不同,两者在法律上为两个相互独立的概念,需区分对待。



1993年至2009年——雾里看花


生物药临床相关问题最早在原卫生部医政管理局于1993年5月5日颁布的《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》(“《要点》”)中提及。《要点》的主要目的是将人的体细胞治疗及基因治疗的临床研究纳入《药品管理法》进行管理。《要点》中强调相应的临床研究方案应参照卫生部颁布的《新药临床研究的指导原则》开展。同时,《要点》中进一步明确“凡以人的体细胞治疗和基因治疗的单位,首先需按此质控要点要求向卫生部新药审评办公室申请,经专家委员会审查,卫生部批准后方可实施临床试验或临床验证”。

 

2003年,原国家食品药品监管局下发《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》,并开始受理各单位关于人体细胞治疗产品的研究和注册申请。文件中明确“临床试验方案除参照国家有关临床研究的规定外,必须包括……”亦强调了人体细胞治疗应按照“临床研究”路径开展。同时,文件明确体细胞治疗的伦理学要求参照GCP有关规定。

 

在1993年至2009年这段期间内,虽然相关法律阐明了体细胞治疗以及基因治疗应遵从药品准入审批条件,并且同时存在临床研究和临床试验两种不同的“研究”阶段,但对于临床研究、临床试验如何进行、实施主体如何确认等仍无较为明确的规定。从已经公布的信息来看,原国家食品药品监督管理局只批准过两个地方项目,其他的细胞免疫治疗临床试验,并没有经过批准。



2009年至2015年——初露端倪


2009年原卫生部颁布《医疗技术临床应用管理办法》(“《管理办法》”,自2009年5月1日起施行)和《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。自此,自体干细胞和免疫细胞治疗技术、基因治疗技术、异基因干细胞移植技术等均被列为第三类医疗技术进行管理,其中自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术被纳入首批允许临床应用的第三类医疗技术。根据《管理办法》,在第三类医疗技术首次临床应用之前,应当经过卫生部组织的安全性、有效性临床试验研究、论证和伦理审查。同时,医疗机构作为第三类医疗技术的实施主体,也应当经过相应的临床应用能力技术审核。《管理办法》虽规定第三类医疗技术临床试验管理办法由卫生部另行制定,但笔者并没有找到相应的管理办法。

 

2011年,原卫生部下发《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》,明确从事干细胞临床研究和应用的医疗机构及相关研制单位按照GCP及《管理办法》的要求进行自查自纠。同时要求停止未经卫生部和国家食品药品监督管理局批准的干细胞临床研究和应用活动;对于已经国家食品药品监督管理局批准的干细胞制品临床试验项目,应当严格按照临床试验批件以及GCP的要求进行。笔者认为,GCP规制对象为药品而《管理办法》规制的是医疗技术。从这一角度来看,干细胞的研究工作一般不可能同时符合这两项规定,因此应理解为同时存在按照第三类医疗技术进行管理的干细胞研究以及按照药品进行申报的干细胞制剂,两者应分别符合《管理办法》和GCP的要求进行申报审批。

 

在2009年至2015年这段期间内,自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术作为第三类医疗技术进行管理,应通过临床试验后进行临床应用。然而,法律上虽允许自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术的临床应用,但实际上该类治疗技术并未得到任何临床应用批准。另外一方面,干细胞治疗在当时的法律框架下可以按药品进行申报也可以按照第三医疗技术进行研究,但无论哪一种均需要经相关部门的审批后才能开展。



2015年至今——明确方向


2015年6月29日,原卫计委下发《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》(“《通知》”),取消第三类医疗技术临床应用准入审批。同时,对于未在《限制临床应用的医疗技术(2015版)》内的其他《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》在列技术,按照临床研究的相关规定执行,其中就包括自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术。

 

同年7月20日,原卫计委和原国家食品药品监督管理总局颁布《干细胞临床研究管理办法(试行)》(“《办法(试行)》”),自文件发布之日起,干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理,而对于干细胞的临床研究应当符合GCP的要求。另外,《办法(试行)》不适用于已有成熟技术规范的造血干细胞移植,以及按药品申报的干细胞临床试验。《办法(试行)》同时提出:医疗机构按照《办法(试行)》要求完成干细胞临床研究后,不得直接进入临床应用;如申请药品注册临床试验,可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。

 

在2015年至2017年这段期间内,自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术仍作为第三类医疗技术进行管理,但只得开展临床研究。另一方面,干细胞治疗不再作为第三类医疗技术进行管理,而再一次归入药品进行管理。

 

2017年12月18日,原国家食品药品监督管理总局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(“《指导原则》”)。根据《指导原则》,细胞治疗产品是指“用于治疗人的疾病,来源、操作和临床试验过程符合伦理要求,按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品”。此次《指导原则》的制定,一改过往干细胞、免疫细胞等治疗技术/产品管理混乱的局面,将细胞治疗产品明确纳入药品管理范畴,同时在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求对细胞治疗产品进行了较为明晰的规定。

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