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医疗器械注册人制度综述|MHP君悦评论

2019-11-197777

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医疗器械注册人制度是上市许可持有人制度的重要组成部分。现在,医疗器械注册人制度试点正紧锣密鼓开展,不断取得令人瞩目的试点成果。


医疗器械注册人(Marketing Authorization Holder,MAH)是指医疗器械上市许可批准文件的实际持有者。具体而言,在医疗器械领域,医疗器械注册人就是第二类和第三类医疗器械注册证明书的实际持有者[i]。


医疗器械注册人制度的核心和关键是“医疗器械注册人”。医疗器械注册人对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等全生命周期管理承担全部法律责任;接受医疗器械注册人委托进行研发、临床试验、生产制造、销售配送的企业、机构和个人须承担法律法规规定的责任和双方协议约定的责任。



一、医疗器械注册人制度试点的背景


与药品管理一样,我国医疗器械一直以来采用的是上市许可与生产企业“捆绑”模式,医疗器械的上市许可注册文件必须是医疗器械生产企业。“捆绑”模式已经无法适应我国医疗器械产业的快速发展和创新创业需求,严重阻碍了医疗器械行业的分工与协作。引入医疗器械注册人制度成为了改变我国现有医疗器械管理制度、鼓励创新、引导产业转型升级的契机和动力。



二、医疗器械注册人制度试点进程


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三、医疗器械注册人


《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》明确了医疗器械注册人的基本条件:


★ 住所地或生产地址位于试点省、自治区和直辖市的企业和科研机构

★ 具备专职的法规事务、质量管理、上市后事务等工作的相关的技术与管理人员,具有医疗器械监管法规和标准相关知识和经验

★ 建立与产品相适应的质量管理体系并保持有效运行,有对质量体系独立进行评估、审核和监督的人员

★ 具备承担医疗器械质量安全责任的能力


医疗器械注册人制度下的“注册人”范围经历了从大到小的变化:


1、2017年的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出医疗器械的研发机构和科研人员可以申请医疗器械上市许可。


2、2017年12月1日上海市食品药品监督管理局发布的《中国(上海)自由贸易区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》(“《上海方案》”)并没有明确注册人必须是企业或单位还是个人,但从罗列的相关要求:


● 住所或生产地址位于自贸区内;

● 应当配备专职的法规事务、质量管理、上市后事务等相关人员,以上人员应具有相应的专业背景和工作经验,并不得相互兼职;

● 具备医疗器械全生命周期管理能力,有对质量管理体系进行评估、审核和监督的人员条件;

● 具备承担医疗器械质量安全责任的能力,确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯;

● 未被纳入上海市食品药品重点监管名单。


我们可以看出,医疗器械注册人应局限于企业单位。


3、2018年8月24日天津市市场和质量监督管理委员会发布的《中国(天津)自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》(“《天津方案》”)有类似的规定。


4、2018年8月20日广东省食品药品监督管理局发布的《广东省医疗器械注册人制度试点工作实施方案》(“《广东方案》”),“医疗器械注册人”可以是企业、研发机构和科研人员。但考虑到《广东方案》罗列的其它如下要求,科研人员作为个人无法胜任“医疗器械注册人”:


● 应当配备专职质量管理人员,以及法规职务、上市后事务等相关人员,以上人员应具有相应的专业背景和工作经验;

● 具备医疗器械全生命周期管理能力,有对质量管理体系进行评估、审核和监督的人员和条件;

● 具备承担医疗器械质量安全责任的能力,确保研制过程规范,所有数据真实、完整、可追溯;

● 质量诚信良好,未有失信记录,未被纳入广东省食品药品监管“黑名单”。


5、2019年9月9日北京市药品监督管理局发布的《北京市医疗器械注册人制度试点工作实施方案》(“《北京方案》”),对“医疗器械注册人”的要求与其它试点省市的要求类似。


6、2019年8月1日国家药监局发布的《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》,明确规定“医疗器械注册人”应该是住所或者生产地址位于参与试点的省、自治区和直辖市内的企业、科研机构,明确了个人不能成为“注册人”。



四、受托生产企业


《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》明确了受托生产企业的准入条件:


★ 住所或者生产地址位于参与试点的省、自治区和直辖市内的企业。

★ 具备与受托生产医疗器械相适应的质量管理体系和生产能力。


而各个试点的省、自治区和直辖市则根据本地情况规定了更多的条件。


《上海方案》

● 未被纳入上海市食品药品重点监管名单;

● 受托生产第二类医疗器械的企业应当符合医疗器械生产质量管理规范及相关附录的要求;受托生产第三类医疗器械的企业应当在符合医疗器械生产质量管理规范要求的同时,持有有效的YY0287/ISO13485认证证书。


《天津方案》

● 受托生产第二类医疗器械的企业应当符合医疗器械生产质量管理规范及相关附录的要求;受托生产第三类医疗器械的企业应当在符合医疗器械生产质量管理规范要求的同时,还应持有有效的YY0287/ISO13485认证证书。

● 近二年内在天津市市场主体信用信息公示系统上保持为良好等级。

● 近二年内在天津市医疗器械生产企业量化分级管理评定中评为B级及以上(如涉及)。


但是,《天津市医疗器械注册人制度试点工作实施方案(征求意见稿)》删除了委托生产第二类和第三类医疗器械企业有关具体认证证书的要求。


《广东方案》有类似《天津方案》的额外要求


《北京方案》规定比较简单,与国家药监局的规定类似。



五、试点所涉医疗器械


医疗器械注册人制度试点涉及的医疗器械种类主要限定在第二类和第三类医疗器械:


1、《上海方案》、《天津方案》均明确:试点的医疗器械类别为第二类和第三类医疗器械(含创新医疗器械)。


2、尽管《广东方案》没有明确将试点的医疗器械局限于第二类和第三类医疗器械,但之后于2108年9月18日发布的《广东省医疗器械注册人制度试点工作实施方案》政策解读(一)特别明确了试点的医疗器械为第二类和第三类医疗器械。


3、《北京方案》中涉及试点的医疗器械也为第二类和第三类医疗器械。


4、但是,《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》并没有明确试点医疗器械为第二类和第三类医疗器械。不过,这里所述的“注册人制度”应该不包括无需注册,仅需备案的第一类医疗器械。


5、最新的《长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案》将委托生产的医疗器械确定在第二类和第三类医疗器械(含创新医疗器械和样品),不包含第一类医疗器械。


6、禁止委托生产医疗器械目录上列明的产品不列入医疗器械注册人制度试点。



六、医疗器械全生命周期管理


医疗器械注册人应负责对医疗器械进行全生命周期管理。全生命周期管理,顾名思义,就是医疗器械注册人需要对医疗器械从“生”到“死”的全过程(全过程可以用下图进行概括说明)负责:


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现在列出上市前监管与上市后监管涉及的主要法律法规供参考:


上市前监管


研制开发:

●《创新医疗器械特别审批程序(试行)》(2014年3月1日)

●《中共中央办公厅、国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(2017年10月8日)

●《创新医疗器械特别审查程序》(2018年12月1日)


临床试验:

●《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016年6月1日)

●《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》(2018年1月1日)

●《医疗器械临床试验设计指导原则》(2018年1月4日)


备案注册:

●《医疗器械注册管理办法》(2014年10月1日)

●《体外诊断试剂注册管理办法》(2014年10月1日)


生产:

●《医疗器械生产监督管理办法》(2017年11月17日)

●《医疗器械生产质量管理规范》(2015年3月1日)


经营流通:

●《医疗器械经营监督管理办法》(2017年11月17日)

●《医疗器械经营质量管理规范》(2014年12月12日)


使用监测:

●《医疗器械使用质量监督管理办法》(2016年2月1日)

●《医疗器械使用质量管理规范(征求意见稿)》(2014年)


再评价:

《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》(2019年1月1日)


召回:

《医疗器械召回管理办法》(2017年5月1日)



七、医疗器械注册人与受托生产企业的责任与义务


《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》、各个地方方案都突出医疗器械注册人对医疗器械生产销售全链条和全生命周期管理,承担全部法律责任,而受托生产企业根据相关法律法规和委托生产合同、质量协议承担义务和相应法律责任。


根据《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》:


医疗器械注册人


1、依法承担医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等环节中的相应法律责任。


2、与受托生产企业签订委托合同和质量协议,明确委托生产中技术要求、质量保证、责任划分、放行要求等责任,明确生产放行要求和产品上市放行方式。


3、加强对受托生产企业的监督管理,对受托生产企业的质量管理能力进行评估,定期对受托生产企业开展质量管理体系评估和审核。


4、加强不良事件监测,根据风险等级建立医疗器械相应的追溯管理制度,确保医疗器械产品可满足全程追溯的要求。


5、可以自行销售医疗器械,也可以委托具有相关资质的医疗器械经营企业销售。自行销售的医疗器械注册人应当具备规定的医疗器械经营能力和条件;委托销售的,应当签订委托合同,明确各方权利义务。


6、通过信息化手段,对研发、生产、销售和不良事件监测情况进行全流程追溯、监控。


7、确保提交的研究资料和临床试验数据真实可靠、系统完整、可追溯。


受托生产企业


1、承担《医疗器械监督管理条例》以及其他相关法律法规以及委托合同、质量协议规定的义务,并承担相应的法律责任。


2、按照医疗器械相关法规规定以及委托合同、质量协议约定的要求组织生产,对注册人负相应质量责任。


3、发现上市后医疗器械发生重大质量事故的,应当及时报告所在地省级药品监管部门。


4、受托生产终止时,受托生产企业应当向所在地省级药品监管部门申请减少医疗器械生产许可所附生产产品登记表中登载的受托产品信息。


5、受托生产企业不得再次转托。


基于医疗器械的全生命周期管理,结合医疗器械注册人与其各个生命阶段不同受托企业(包括但不限于受托生产企业)的责任义务划分,下表初步总结归纳各自主要责任义务(表中所述的行政程序应以当地行政部门的具体要求为准):


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上表中提及了“生产放行”和“上市放行”。目前,相关法律法规并没有清晰定义“生产放行”和“上市放行”。但《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南(试行)》(2018年8月10日)对两者进行了解释,可供参考:


生产放行:


是指受托生产企业通过审核医疗器械生产批次的生产过程记录及质量检验记录,证实已按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和双方确定的技术文件要求完成生产,并已完全符合双方规定的关于原材料、中间过程控制以及最终产品进货、过程、成品检验要求,经受托生产企业确认产品已符合《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和双方约定的验收标准,可以放行交付医疗器械注册人。


上市放行:


是指由医疗器械注册人对受托生产放行的产品全过程记录进行审核,上市放行前至少应当符合以下条件:完成所有规定的工艺流程;规定的批生产记录完整齐全;所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全,结果符合规定要求,检验/试验/验证/确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录;产品实现全过程,特别是采购、生产等过程中的不合格、返工、返修、降级使用、紧急放行等特殊情况已经按规定处理完毕;产品说明书、标签及其版本符合规定要求;经授权的放行人员已按规定签发产品放行单,批准上市放行。



八、试点下的合规监管


从上表的总结可以看出,医疗器械注册人制度下的合规监管集中在医疗器械的注册以及委托生产。具体而言,


1、医疗器械注册

● 医疗器械注册人取得医疗器械注册证

● 医疗器械生产地址为受托企业生产地址(备注栏标注受托企业名称)


2、委托生产许可

受托生产企业向药监部门提交受托生产许可,在医疗器械生产产品登记表中登载受托产品信息


3、变更登记

当医疗器械产品生产地址发生变化:

● 受托人变更《医疗器械生产许可证》

● 医疗器械注册人提交上述《医疗器械生产许可证》办理《医疗器械注册证》变更


4、受托备案

受托生产企业向所在地省级药监部门备案。



[1]例如,《中国(上海)自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》,上海市食品药品监督管理局2017年12月1日发布

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