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药品加快上市注册制度助力抗击疫情|MHP君悦评论

2020-02-196778

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2019年12月新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎(“新冠肺炎”)疫情出现后,短期内迅速波及多个省份,给我国带来巨大影响。截至2020年2月18日24时,已有确诊病例57,805例(其中重症病例11,977例),累计治愈出院病例14,376例,累计死亡病例2,004例,累计报告确诊病例74,185例。疫情来势汹汹,全国人民正团结一起,并肩作战、同舟共济,要坚决打赢这场疫情防控阻击战。


治疗新冠肺炎的关键之一就是要找到具有疗效的“解药”。尽管目前仍缺乏有效抗击新型冠状病毒的药物,但相关基础和临床试验都在积极推进。近日,最受关注的吉利德(Gelead)拟开发用于治疗新冠肺炎的在研药物瑞德西韦(Remdesivir)已经由中日友好医院作为申办者,在武汉开始了临床试验(该临床试验已经在相关网站ClinicalTrail.gov进行了公示[1])。


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据报道,在抗击疫情的非常时期,如果国家药监局特事特办加速审批,瑞德西韦也许在国内只进行二三百例临床试验,最快一两个月就有望获得进口批文[2]


那么,我国的药品审评审批制度能否为新冠肺炎的药物研发、上市注册提供快速通道,满足抗击疫情用药的紧急需要呢?


一、药品特别审批程序


早在2005年11月18日,原国家食品药品监督管理局就颁布实施了《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》(“《药品特别审批程序》”)。药品特别审批程序就是当存在发生突发公共卫生事件[3]的威胁时以及突发公共卫生事件发生后,为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准,国家药品监督管理局按照“统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批”的原则,对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。2008年3月,国家食品药品监督管理局首次对大型流感疫苗启动了特别审批程序,并于同年4月2日正式签发了大型流感疫苗的药品批准证明文件和药品批准文号。[4]


1. 药品特别审批程序的启动条件


(1)国家和地区进入紧急状态时;

(2)突发公共卫生事件应急处理程序依法启动时;

(3)国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时;

(4)其他需要实行特别审批的情形。


2. 药品特别审批程序的流程


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3.《药品注册管理办法(征求意见稿)》对药品特别审批程序的改革

《药品注册管理办法(征求意见稿)》并未对药品特别审批程序作出具体规定,只是强调对实施特别审批的药品注册申请,国家药品监督管理局应加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。特别审批的情形、程序、时限、要求等按照《药品特别审批程序》规定执行。我们相信,在《药品注册管理办法》通过生效后,《药品特别审批程序》将根据最新突发公共卫生事件中药品特别审批实践进行更新和细化。



二、药品优先审评审批程序


1. 药品优先审评审批发展


2015年8月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)鼓励以临床价值为导向的药物创新,优化创新药的审评审批程序,对临床急需的创新药加快审评。


2016年2月26日,原国家食品药品监督管理总局颁布实施了《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》(食药监药化管〔2016〕19号)(“19号文”),以解决药品注册申请积压为出发点,启动了药品的优先审评审批。


2017年10月,中办、国办印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(“《创新意见》”),这是继2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后,又一个深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件。该《创新意见》明确要求加快临床急需药品医疗器械审评审批。


2017年12月21日,原国家食品药品监督管理总局颁布实施了《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》(食药监药化管〔2017〕126号)(“《优先审评审批意见》”),启动了创新药品的优先审评审批,19号文同时废止。为了贯彻落实《创新意见》,《优先审评审批意见》在19号文的基础上扩大了优先审评的审批范围。例如新增的“在公共健康受到重大威胁情况下,对取得实施强制许可的药品注册申请”直接将《创新意见》的第十四条意见落实到法规中。


2019年12月1日起实施的《药品管理法》支持以临床价值为导向的药物创新研发,还特别强调了对儿童药品予以优先审评审批。


2019年12月10日国家药品监督管理局公布了《药品注册管理办法(征求意见稿)》。《药品注册管理办法(征求意见稿)》增设了药品加快上市注册一章,设立了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道。


2. 药品优先审评审批适用范围


根据《优先审评审批意见》,为加强药品注册管理,加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市,解决药品注册申请积压的矛盾,国家药监局对符合条件的药品注册申请适用药品优先审评审批程序:


3. 优先审评审批流程

 

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4.《药品注册管理办法(征求意见稿)》对优先审评审批的改革


可以申请进入优先审评审批程序的具有明显临床价值的药品包括:


  • 临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药;

  • 符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格;

  • 疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗;

  • 纳入突破性治疗药物程序的药品[5]

  • 符合附条件批准的药品[6]

  • 国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。


根据《药品注册管理办法(征求意见稿)》,进入优先审评审批程序药品上市许可申请可以享受以下优惠政策:


  • 药品上市注册审评时限为130个工作日;

  • 临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为70个工作日;

  • 需要核查、检验和核准通用名称的,予以优先安排;

  • 经沟通交流确认后,可以补充提交技术资料。



三、临床急需境外新药审评审批


为了加快临床急需的境外上市新药审评审批,国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会于2018年10月23日颁布实施了《临床急需境外新药审评审批工作程序》,为临床急需的境外已上市新药的审评审批建立专门通道。根据审评中心公示信息[7],目前共有两批共78种境外药品已经纳入临床急需境外新药名单,已有十余项境外新药已经获得批准上市。


1. 专门通道适用范围


临床急需境外新药审评审批适用于符合下列情形之一的、近十年在美国、欧盟或日本上市但未在我国境内上市的新药:


  • 用于治疗罕见病的药品;

  • 用于防治严重危及生命疾病,且尚无有效治疗或预防手段的药品;

  • 用于防治严重危及生命疾病,且具有明显临床优势的药品。


2. 临床急需境外新药审评审批流程


临床急需境外新药审评审批流程分为两个部分:(1)品种遴选和(2)专门审评审批程序。对于经过第一步品种遴选、进入临床急需境外新药名单的药品,同时还需要符合其在美国、欧盟或日本首次上市的持证商经研究认为不存在人种差异的条件,才能进入第二步专门评审审批程序。流程具体如下:


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四、突破性治疗药物程序


《药品注册管理办法(征求意见稿)》同时将目光聚焦于药物临床试验阶段发现的突破性治疗药物,并将其纳入到药品加快上市注册制度中。虽然该程序目前还没有出台具体实施细则,从征求意见稿中不难发现,药审中心将为突破性治疗药物的上市注册提供程序性和实质性支持,从而大大缩短药品上市注册的时间。


1. 突破性治疗药物程序适用范围


符合以下情形的药物可以申请突破性治疗药物程序:


药物临床试验期间,用于防治严重危及生命的疾病或者严重影响生存质量,且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有充分证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。


2. 符合条件的突破性治疗药物在予以公示后可享受以下政策扶持


(1)在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请,药审中心安排审评人员进行沟通交流。

(2)药审中心可以对下一步研究方案提出意见或者建议。

(3)申请人可以申请附条件批准和优先审评审批程序。



五、药品附条件批准程序


1. 药品附条件批准程序的发展


为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于加快临床急需药品审评审批的要求,2017年12月13日国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织起草了《临床急需药品有条件批准上市的技术指南(征求意见稿)》。虽然该征求意见稿最终没有正式发布实施,但是在最新公布的《药品注册管理办法(征求意见稿)》中可以看出,其中关于附条件批准程序的规定与本征求意见稿一脉相承。


2019年12月1日开始施行的《药品管理法》允许附条件批准药品注册上市。[8]同日生效的《疫苗管理法》对于附条件批准疫苗也有相似的规定。[9]


2019年12月10日国家药监局起草《药品注册管理办法(征求意见稿)》并向社会公开征求意见。该征求意见稿细化了药品附条件批准的规定。


2. 申请附条件批准药品的前提条件


在药物临床试验期间,符合以下情形的药品可以申请附条件批准:


治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的;

公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的;

应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的。


3. 药品附条件批准上市后监管


(1)明确药品上市所附条件,以及未达成所附条件的后果。

对于符合附条件批准要求的,需要在药品注册证书中载明附条件批准证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。对于逾期未完成相关研究、研究结果不能证明获益大于风险或药品不符合继续上市的条件,国家药监局有权注销该药品注册证书。


(2)强调持有人对于药品上市后的风险管理。

对附条件批准的药品,持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究,以补充申请方式报药品审评中心审批。


目前,《药品注册管理办法(征求意见稿)》已经明确了药品附条件批准制度的程序性要件,仍然有很多实践性问题,例如临床试验疗效指标的选择、附条件上市药品的临床实验数据质量标准等问题,还有待国家药监局及其审评中心进一步澄清。



六、总结


为了加快药品上市审评审批进度,国家药监局和有关部门针对不同种类的药品设计了不同加快上市注册制度,并根据申请人的实际需求提供多样化的政策扶持和帮助。虽然每一项制度适用范围和侧重各不相同,经过上述总结我们不难发现各种加快药品注册上市制度之间存在的共性特征:


1. 各部门相互合作,严格规定各个环节的审查时限


加快药品注册制度的首要特点是“快”,各种制度为药品注册的关键性环节,包括出具审核意见等实质性环节和意见反馈等程序性环节,都规定严格的审查时限,这些是是加快注册进度最直观的体现。设定时限不仅是对申请人的一种保障,更是对于各个部门高效开展工作、积极配合的督促。


2. 完善沟通交流机制,强调审评中心与申请人之间的沟通交流


沟通交流机制贯穿药品注册期间到上市后的每一个阶段。对于临床试验风险、现有数据分析和风险评估等审评重要问题,申请人与审评中心良好的沟通机制既能够有效帮助申请人澄清关键性问题,又能为审评中心出具审评报告提供依据。尤其是在药品优先审评审批程序中,国家药监局根据药品的类别和申请环节制定了不同的沟通交流政策。


3. 对于药品的监管不因加快注册上市而有丝毫松懈


加快药品注册上市制度并不意味着国家药监局放松监管标准,此类注册药品的监管标准仍然与普通药物一致,有些监管环节甚至比普通药物更加严格。例如,如果已经附条件批准上市的药物在上市后的研究成果中不能证明获益大于风险,则国家药监局有权注销附条件批准上市药品的注册证书。


综上所述,五项药品加快上市注册制度是结合我国公众用药实际、同时借鉴国际成功经验所制定的,其中有部分制度(例如:特别审批制度和优先审评审批制度)已经上升至条文规范,同时在实践运用中细化相关审核标准和程序规范,另有部分制度设计雏形已现,有待通过理论和实践操作进行细化。我们期待着《药品注册管理办法》正式颁布后,国家药监局和药审中心能对药品加快上市注册制度和相关规则进行细化,从而使每一项为加快药品上市注册而设计的制度都得以落地实施,为缩短药品注册上市的时间发挥积极作用。




[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656?term=remdesivir&draw=2&rank=1

[2] http://bjwb.bjd.com.cn/html/2020-02/03/content_12444806.htm

[3] 根据《突发公共卫生事件应急条例》,突发公共卫生事件是指突然发生,造成或者可能造成社会公众健康严重损害的重大传染病疫情、群体性不明原因疾病、重大食物和职业中毒以及其他严重影响公众健康的事件。

[4] SFDA对大流行流感疫苗启动特别审批程序. 《中国医药导报》, 2008, 5(10):1-1.

[5] 参考本文第四部分。

[6] 参考本文第五部分。  

[7] 《关于发布第二批临床急需境外新药名单的通知》http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314862

《关于发布第一批临床急需境外新药名单的通知》http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=313990

[8] 《药品管理法》第26条规定,对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可以附条件批准,并在药品注册证书中载明相关事项。

[9] 《疫苗管理法》第20条规定,应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的,国务院药品监督管理部门可以附条件批准疫苗注册申请。

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