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真实世界“数据”如何跨越到“证据”|MHP君悦评论

2021-05-085371

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继国家药品监督管理局于2020年1月3日发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》[1],国家药品监督管理局陆续发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》(2020年8月27日)、《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》(2020年11月24日)[2],不断推进真实世界研究的规范化。


2021年4月13日,国家药品监督管理局发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》(“《真实世界数据指导原则》”)。这是真实世界研究(Real World Study, RWS)领域的又一重要文件。



一、真实世界研究的挑战—— 真实世界数据薄弱


真实世界研究的核心与基础是真实世界数据(Real World Data, RWD)。根据《真实世界研究指南》(2018年版),真实世界研究是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究。《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》则强调,真实世界研究是指针对预设的临床问题,在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据(真实世界数据)或基于这些数据衍生的汇总数据,通过分析,获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据(真实世界证据)的研究过程。但很多专家指出,我国开展真实世界研究的最大挑战就是真实世界数据基础薄弱。目前真实世界数据的数据记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制,可能存在数据不完整,数据标准、数据模型和描述方法不统一等问题,对真实世界数据的有效使用形成了障碍[3]。真实世界数据薄弱,意味着真实世界研究缺乏扎实的根基。可以说,真实世界数据不行、不好,真实世界证据就无从谈起,真实世界研究就成为无源之水、无本之木。


《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》除对真实世界数据进行定义之外,还对真实世界数据的来源、标准、适用性(包括数据的相关性和可靠性)等进行了原则性规定,确立了真实世界数据转换为真实世界证据的基本规则。但是,《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》对于真实世界数据的阐述仍不够详尽,一定程度上影响了大家对《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》的理解与执行。《真实世界数据指导原则》的出台,作为《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》的补充和实施配套文件,有望为真实世界研究夯实“数据”基础。



二、《真实世界数据指导原则》的架构


依循《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》体例,《真实世界数据指导原则》从真实世界数据主要来源出发,重点阐述了真实世界数据转换为真实世界证据的适用性评价以及真实世界数据治理,还涉及了真实世界数据的合规性、安全性与质量管理体系等等:

  • 真实世界数据来源及现状

  • 真实世界数据适用性评价

  • 真实世界数据治理

  • 真实世界数据的合规性、安全性与质量管理体系

  • 与监管机构的沟通


《真实世界数据指导原则》旨在从上述的来源、适用性评价、数据治理与标准、安全合规、质量保障等方面,对真实世界数据给出具体要求和指导性建议,以帮助申办方更好地进行数据治理、评估真实世界数据的适用性,为将真实世界数据转换为有效的真实世界证据做好充分准备。



三、真实世界数据的主要来源


《真实世界数据指导原则》按功能类型划分,列举了我国真实世界数据的主要来源:


1、医院信息系统数据:

包括结构化和非结构化的数字化或非数字化患者记录,如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等,通常分散储存于医疗卫生机构的电子病历/电子健康档案、实验室信息管理系统、医学影像存档与通讯系统、放射信息管理系统等不同信息系统中。


2、医保支付数据:

包括(a)政府、医疗机构建立的基本医疗保险体系进行医保支付的数据库中的数据,包含患者基本信息、医疗服务利用、处方、结算、医疗索赔等结构化字段的数据;(b)商业健康保险数据库中的数据。


3、登记研究数据:

是通过有组织的系统,利用观察性研究的方法搜集临床和其它来源的数据,可用于评价特定疾病、特定健康状况和暴露人群的临床结局。登记研究根据研究定义的人群特点主要包括医疗产品登记研究、疾病登记研究和健康服务登记研究三类。


4、药品安全性主动监测数据:

往往是通过国家或区域药品安全性监测网络,从医疗机构、制药公司、医学文献、网络媒体、患者报告结局等渠道收集到的数据。


5、自然人群队列数据:

通过对健康人群和/或患者人群长期前瞻性动态追踪观察获取的各种数据。


6、医院信息系统数据:

包括结构化和非结构化的数字化或非数字化患者记录,如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等,通常分散储存于医疗卫生机构的电子病历/电子健康档案、实验室信息管理系统、医学影像存档与通讯系统、放射信息管理系统等不同信息系统中。


7、死亡登记数据:

由国家疾控中心、国家卫生健康委员会、公安部和民政部收集的人口死亡信息。


8、患者报告结局数据:

由患者自行填报的自我评估或测量的数据。


9、来自移动设备的个体健康监测数据:

通过移动设备,如智能手机、可穿戴设备,实时采集的个体生理体征指标。这些数据往往存储于可穿戴设备企业、医疗机构数据库以及商业保险公司数据系统等。


10、其它特定功能数据:

包括(a)公共卫生监测数据;(b)患者随访数据;(c)患者用药数据。


《真实世界数据指导原则》所列出的真实世界数据主要来源在大体上与《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》所列的各项数据来源相同或相似,但更加详尽,尽可能说明了每项来源可能涵盖的数据类型,而且具体指出了掌握数据的控制者。



四、真实世界数据转换为真实世界证据——适用性评价


并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据,只有满足适用性(Suitability)的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。


与《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》相比,《真实世界数据指导原则》对真实世界数据的适用性评价进行了细分,将其分为两个阶段:


1、源数据的适用性评价

这主要是针对回顾性研究收集的源数据而言。源数据进行适用性评价至少应具备以下条件:

  • 数据库处于活动状态且数据可及;

  • 数据使用符合伦理和安全性要求;

  • 关键变量的覆盖度;

  • 样本量足够。


2、经治理数据的适用性评价[4]

经治理的真实世界数据的适用性评价主要通过数据相关性(Relevance)和可靠性(Reliability)进行评估。

相关性评价旨在评估真实世界数据是否与所关注的临床问题密切相关,重点关注:

  • 关键变量和信息的覆盖度

  • 暴露/干预和临床结局定义的准确性

  • 目标人群的代表性

  • 多源异构数据的融合型

  • 可靠性评价则是从数据的以下几个方面进行评价:

  • 完整性

  • 准确性

  • 透明性

  • 质量控制

  • 质量保证

《真实世界数据指导原则》对上述的适用性评价进行了具体的阐述,具有相对的可操作性,能够指导数据的采集、形成高质量的“源数据”,并指导之后的数据治理,提高经治理的数据质量,从而增强转换的真实世界证据的强度。



五、提高真实世界数据的质量——数据治理


2020年3月30日发布的《中共中央国务院关于构建更加完善的要素市场化配置体制机制的意见》首次将数据作为新型生产要素,与土地、资本、劳动力、技术等传统要素一起,纳入到市场化配置的生产要素之中。数据要充当数字经济关键的基础性要素,需经过数据价值化的转换过程,在这一关键转化过程中,数据治理是基础。同样的,真实世界数据的源数据需要提升质量、满足数据价值化的转换并能够形成真实世界证据,数据治理必不可少。


《真实世界数据指导原则》花了很大篇幅阐述了真实世界数据治理的含义及其治理的具体内容,明确对原始数据进行治理的要求:数据治理是指针对特定临床研究问题,为达到适用于统计分析而对原始数据所进行的治理,其内容包括但不限于:数据安全性处理、数据提取(含多个数据源)、数据清洗(逻辑核查及异常数据处理、数据缺失处理)、数据转化(数据标准、通用数据模型、归一化、自然语言处理、医学编码、衍生变量计算)、数据传输和存储、数据质量控制等若干环节。[5]



六、真实世界数据的合规安全


《中共中央国务院关于构建更加完善的要素市场化配置体制机制的意见》特别强调加强数据资源整合和安全保护,要求探索建立统一规范的数据管理制度,提高数据质量和规范性,还要求制定数据隐私保护制度和安全审查制度,加强对政务数据、企业商业秘密和个人数据的保护。《民法典》和《个人信息保护法(草案)》进一步突出了对个人信息的保护,确立了个人信息保护的原则和各项具体机制。尽管《个人信息保护法》(草案)》还处于立法审议阶段,但大趋势而言,个人信息以及隐私的保护都将持续加强。


真实世界数据很多来源于患者个人诊疗等多种途径的数据,数据的收集、处理与使用均会涉及伦理与患者的隐私。因此,获取和使用真实世界数据必须符合数据合规性要求,遵守相关法律、法规对个人信息和隐私的保护。


真实世界数据的安全保护需要涵盖包括数据收集、数据提取、数据传输、数据存储、数据交换、数据销毁等在内的全生命周期。数据安全管理是一项系统工程,既有相关安全制度的建设,也有相关工作人员的安全培训与管理,以及各项安全技术措施的配备和完善。包括《网络安全法》在内的数据安全保护法律法规对数据的安全保护提出了各项具体要求,相关的国标,如《健康医疗数据安全指南》(将于2021年7月1日生效),也提出了相应的强制性或推荐性要求,值得大家注意。


真实世界研究方兴未艾,前景光明。随着技术的进步、临床试验更趋成熟以及《真实世界数据指导原则》要求和指导性建议的施行,真实世界数据的质量有望不断提高,未来基于高质量真实世界数据的真实世界证据将更好地支持药物和医疗器械监管决策,迎来更广的应用范围。



[1] 请参看《真实世界数据、真实世界证据与真实世界研究》,许江晖,MHP君悦评论2020年2月27日

[2] 《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》聚焦于规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用,为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。该政策文件侧重于医疗器械,定义了真实世界数据和真实世界研究,列举了真实世界数据的来源,并阐述了真实世界数据质量评价要求以及真实世界研究的常见设计类型。

[3] 《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》设专章概述了真实世界数据应用面临的主要调整。

[4] 根据《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》,回顾性收集的数据通常需要进行数据治理,而前瞻性收集的数据则需进行数据管理。真实世界数据的适用性评价主要针对的是回顾性收集的数据,但对前瞻性收集的数据也有指导意义。

[5] 由于数据治理技术性较强,本文在此不作展开叙述。

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